Informace o onemocnění tuberózní sklerózou

TUBERÓZNÍ SKLERÓZA

MUDr.Bořivoj Petrák,CSc., 2013

V současné době mezinárodně užívaný název onemocnění: Tuberous Sclerosis Complex = TSC

Historické názvy onemocnění: Morbus Bourneville nebo Morbus Bourneville-Pringle

1. Úvod

První kompletní popis tohoto onemocnění provedl francouzský lékař Désiré-Magloire Bourneville v roce 1880 a jako první také vyslovil název tuberózní skleróza (TS). Problematice TS se na konci 19.století věnoval také anglický kožní lékař John James Pringle, proto se můžeme setkat s již historickými názvy Bournevillova nemoc nebo Bournevillova-Pringlova nemoc. Tuberózní skleróza je řazena do skupiny chorob, která se v současné době nazývá neurokutánní syndromy (nebo neurokutánní choroby či onemocnění) a ve starší literatuře lze pro ni najít (dnes již také historický) název fakomatózy.

Neurokutánní syndromy obecně

Neurokutánní syndromy je skupina vzácných onemocnění, která jsou charakterizována současným výskytem abnormalit kůže a nervového systému. Zároveň jsou ale postiženy i další systémy těla, jako je oko, vnitřní orgány (ledviny, játra, srdce, plíce), kost a různé části cév. Jedná se tedy o multisystémová onemocnění, která jsou vrozená, mají pomalý progresivní charakter a velkou variabilitu manifestace jednotlivých příznaků. Neurokutánní syndromy patří k vývojovým abnormalitám s genetickým podkladem, manifestují se od porodu do dospělosti a mají často velmi variabilní (=různorodý) klinický projev s možností častějšího výskytu nádorů kůže, nervového systému a různých orgánů. Tyto časté nádorové procesy bývají benigní (=nezhoubné) s významným výskytem hamartomů (hamartom = benigní nádor vzniklý abnormálním uspořádáním jinak normálních tkání). Maligní/zhoubné nádorové procesy se ale také vyskytují. Benigní i maligní nádorové procesy jsou u neurokutánních chorob významně častější než v běžné populaci.

Termín fakomatosa (phakomatosis pochází z řeckého slova fakos – čočka, čočkovitý) poprvé použil holandský oční lékař Jan van der Hoeve ve 20.létech 20.století při popisu nálezu na očním pozadí u pacientů s tuberózní sklerózou, aby tak později pojmenoval celou novou skupinu chorob, které se vyznačovaly změnami na kůži, oku a neurologickými obtížemi. Do této skupiny tehdy zařadil tuberózní sklerózu, neurofibromatózu a Hippel-Lindauovu nemoc. Následně byly přiřazeny jednotky Sturge-Weber syndrom, ataxia telangiectasia a Wyburn-Masonova nemoc. V následujících desetiletích se fakomatózy rozrůstaly o další klinické jednotky a od 70. let 20. století je jako název této skupiny onemocnění používán přesnější a jasnější termín – neurokutánní syndromy nebo neurokutánní onemocnění.

Nejčastější neurokutánní syndromy mají převážně autozomálně dominantní (AD) charakter dědičnosti – při onemocnění jednoho z rodičů je pro další generaci 50% riziko výskytu této choroby. Současně ale platí, že také sporadický výskyt ( = nový vznik mutace a tedy nový vznik sledovaného onemocnění) je u neurokutánních syndromů častý až mimořádně častý.

K neurokutánním syndromům se také řadí velký počet často extremně vzácných klinických jednotek. Ty mají mnohdy různý charakter dědičnosti, v některých případech nejasný a/nebo vysvětlovaný hypotézou o mozaice letálního genu (Happle v 80.létech 20.století).
Společnými rysy neurokutánních syndromů je jejich vrozený charakter na základě poruchy diferenciace/dělení zárodečných listů v časném embryonálním období – především diferenciace neuroektodermu – tedy poruchy vývoje především neurální lišty. Neurální lišta se vytváří ve velmi časném embryonálním období (3.týden) a zárodečné buňky z ní cestují do různých cílových oblastí a tvoří různé tkáně. Z buněk neurální lišty vzniká pojivo a část kostí hlavy, ganglia hlavových nervů, C buňky štítné žlázy, konotrunkální septum (důležitá součást při vývoji srdce), odontoblasty (buňky produkující dentin – vznik zubní skloviny), škára obličeje a krku, spinální ganglia, ganglia autonomního nervstva, dřeň nadledvin, Schwannovy buňky, buňky glie (podpůrná nervová tkáň), část mening – obalů přední části mozku, melanocyty (pigmentové buňky) a také hladká svalovina v cévách obličeje a mozku. Dominuje tedy postižení neuro-ektodermu. Geny, které ovlivňují utváření neurální lišty, migraci nebo závěrečnou diferenciaci, mají zároveň charakter tumor-suppressor genů (např. při NF1, TSC1 nebo TSC2) a fungují jako negativní regulátory růstu a proliferace určitých/cílových tkání. S tím souvisí vysoký až velmi vysoký výskyt benigních nádorů – a také častější výskyt maligních nádorových procesů u těchto chorob.

Další klinickou charakteristikou neurokutánních syndromů je výrazná variabilita (=různorodost) klinického obrazu s převážně věkově vázanou manifestací klinických příznaků. Obraz onemocnění se tedy v průběhu času většinou velmi pomalu rozvíjí a mění a neurokutánní syndromy proto lze hodnotit jako onemocnění, která se chovají progresivně. Zároveň je tato skutečnost velmi důležitá z hlediska diagnostického, klinického i z hlediska dlouhodobé prognózy.

Neurokutánní syndromy lze rozdělit na skupinu častých a na skupinu vzácných až raritních onemocnění. Do skupiny častých neurokutánních syndromů patří neurofibromatosis von Recklinghausen typ 1 (NF1), typ 2 (NF2), tuberózní skleróza typ 1 a typ 2 (TSC1, TSC2), Sturge-Weber syndrom (SWS), nemoc von Hippel-Lindau (VHL) a ataxia telangiectasia. Nejčastější ze všech neurokutánních onemocnění je NF1.

2. Tuberózní skleróza

Jedná se o velmi variabilní multisystémové onemocnění, které se klinicky projevuje především mentální retardací, epilepsií a kožními lézemi, ale také postižením různých orgánů. Tato multisystémovost (tedy možnost postižení většího počtu částí/systémů lidského těla) je vyjádřena v anglickém názvu onemocnění slovem „complex“. Proto v současné době používáme zkratku TSC z anglického názvu „Tuberous Sclerosis Complex“. V češtině by překlad slova „complex“ působil neobratně, proto používáme název tuberózní skleróza – význam zůstává stejný.

A) Genetika

TSC se v populaci vyskytuje s frekvencí 1:6000 – 10000 a má autosomálně dominantní (AD) charakter dědičnosti. Třebaže má tuberózní skleróza AD charakter dědičnosti, jedná se pouze u jedné třetiny případů o zděděné onemocnění a zbytek (60-80%) vzniká na podkladě nových mutací příslušných genů. Závažnost klinického projevu (penetrance) je velmi variabilní (=různorodý). Pokud žádný z rodičů nemá klinické postižení, je riziko výskytu více než jednoho postiženého dítěte v rodině velmi nízké a onemocnění je pravděpodobně způsobeno novou mutací (výskyt je sporadický = v rodině ojedinělý = výskyt, který se neopakuje). U rodiny, kde jeden z rodičů má diagnózu TSC, je riziko výskytu TSC v další generaci 50%, protože dědičnost TSC je autozomálně dominantní.

Typy TSC a jejich genetika

TSC je geneticky heterogenní onemocnění, které se lokalizací příslušných genů dělí na TSC typ 1 (TSC1) a TSC typ 2 (TSC2). To znamená, že TSC1 má gen na chromozomu číslo 9 (9q34.3) a TSC2 na chromozomu číslo 16 (16p13.3) – fenotyp obou typů je ale velmi podobný a z klinického hlediska nemáme v současné době možnost je od sebe bezpečně odlišit. Jasné odlišení TSC1 a TSC2 je možné pouze pomocí DNA analýzy.
TSC2 má častější výskyt (2/3 případu TSC) než u TSC1 a klinický průběh bývá u TSC2 závažnější. Mutace genu pro TSC2 jsou častěji nalézány u sporadických (=nových) případů než při familiárním (=rodinném) výskytu.

Produktem genu pro TSC1 je bílkovina hamartin a gen pro TSC2 kóduje bílkovinu tuberin. Důvod podobnosti změn vzniklých na podkladě mutací TSC1 a TSC2 genu se přikládá faktu, že funkce obou genů je určitým způsobem společná. Obě bílkoviny (=proteiny) spolu tvoří nitrobuněčný komplex , proto se předpokládá, že porucha funkce jedné bílkoviny zabrání účinku obou proteinů. Úlohou takového komplexu hamartin-tuberin je regulovat buněčný růst a proliferaci (zvětšování a/nebo změnu tvaru).

Dosud bylo popsáno téměř 1000 mutací a nadále jsou nalézány další. Studie s porovnáním klinického nálezu a charakteru nalezené mutace (tedy korelace genotyp/fenotyp) zatím nebyly výrazněji úspěšné a nevedly ke změně ve zdravotní péči o nemocné s TSC. Nález mutace je ale podstatný pro genetickou poradu.

Kináza mTOR a budoucí terapeutické možnosti

Řízení růstu a proliferace (zvětšování) cílových tkání pomocí komplexu hamartin/tuberin se děje metabolickou cestou za účasti proteinu Rheb a s ovlivněním funkce kinázy mTOR. Komplex tuberin/hamartin reguluje aktivitu mTOR a Rheb (který je v mozku velmi hojný) a specifické GTPasy. Tyto děje jsou pak změněné následek poškození funkce hamartinu (TSC1) nebo tuberinu (TSC2).

Kináza mTOR (mammalian Target of Rapamycin) je zároveň jediným místem metabolické cesty u TSC, které t.č. umíme ovlivnit. V současné době se klinicky zkouší specifický inhibitor mTOR – rapamycin a jeho analogy. Jeho užití je zvažováno u některých nádorů, hamartomů a změn, které se vyskytují při TSC; včetně těch, které postihují mozek. V současné době jsou dokončeny klinické zkoušky použití derivátů rapamycinu u SEGA, ale předpokládá se pozitivní účinek také na onemocnění ledvin (angiomyolipomy, AML) a/nebo plic (lymfagiomyomatosa, LAM) při TSC. Terapeutické použití rapamycinu a jeho derivátů je tak nyní na počátku, zatím pouze s malým množstvím zkušeností.

B) Diagnostika TSC

Diagnóza TSC je stanovena dle nálezu diagnostických kriterií/příznaků. Ty jsou rozděleny do dvou skupin na příznaky hlavní (11) a na příznaky vedlejší (9). Za jistou diagnózu TSC se považuje nález alespoň dvou hlavních nebo jednoho hlavního a dvou vedlejších příznaků. Pravděpodobná diagnóza TSC se zvažuje při přítomnosti jednoho hlavního a jednoho vedlejšího příznaku. Možná diagnosa TSC zahrnuje jedno hlavní nebo jedno vedlejší diagnostické kriterium. Tato kriteria, revidovaná v roce 1998, nezahrnují příznaky jako jsou křeče nebo mentální retardace. Důvodem je zabránit „dvojímu zhodnocení stejného příznaku“; např. změny centrálního nervového systému způsobující křeče. Zahrnutím obou faktorů mezi diagnostická kriteria by započetlo stejný příznak dvakrát.
Neurologický obraz tedy zahrnuje (mimo diagnostická kriteria) důležité klinické obtíže jako jsou epileptické záchvaty, autismus nebo pervazivní vývojové poruchy, mentální retardaci a různé vývojové poruchy učení a chování .

Diagnostické příznaky tuberosní sklerosy

Hlavní příznaky (11)

Kožní příznaky:

  • Angiofibromy v obličeji
  • Fibromy nehtů
  • Více než tři hypomelanotické makuly
  • Šagrénová kůže

Změny v mozku:

  • Kortikální (kortiko-subkortikální) tubery
  • Subependymální noduly (SEN)
  • Subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA)

Oční změny:

  • Mnohočetné retinální nodulární hamartomy

Nádory/hamartomy některých orgánů:

  • Rhabdomyomy srdce (CR) – jeden nebo více
  • Lymfangioleiomyomatosa plic (LAM)
  • Angiomyolipomy ledvin (AML)

Vedlejší příznaky (9)

  • Mnohočetné náhodně rozmístěné prohlubně v zubní sklovině
  • Polypy rekta
  • Kostní cysty
  • Abnormální migrační linie v bílé hmotě mozku na zobrazovacím vyšetření
  • Fibromy dásní
  • Hamartomy lokalizované mimo ledviny
  • Achromatické skvrny na retině
  • Kožní léze charakteru „confetti“
  • Mnohočetné cysty ledvin

Podle Roach ES, Sparagana SP. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2004; 19:643-649.

Třebaže existují možnosti genetického vyšetření TSC, je použití výše uvedených klinických kriterií nadále hlavním diagnostickým nástrojem.

Jako všechnna neurokutánní onemocnění má také TSC velmi variabilní (různorodý) obraz – od jedince bez obtíží a pouze s minimálními příznaky onemocnění (které pak mohou uniknout pozornosti) až po nemocné, kteří jsou velmi těžce postiženi jak z hlediska psychomotorického vývoje, tak z hlediska orgánového postižení a mohou na základě komplikací TSC i zemřít – např. na základě postižení ledvin, postižení plic, při epileptickém záchvatu nebo status epilepticus (= velmi dlouhý epileptický záchvat s malou odpovědí na léčbu antiepileptiky).

C) Klinické nálezy a projevy onemocnění u TSC

Projevy TS se mohou značně lišit s ohledem na věk při začátku projevů onemocnění, s ohledem na závažnost průběhu onemocnění a rychlost jeho progrese (=zhoršování). Stejně jako u ostatních neurokutánních syndromů je také u TSC manifestace kllinických příznaků věkově vázaná – samozřejmě při současné výrazné individuální variabilitě (=různorodosti) onemocnění. Abnormality mohou být v různých systémech – v centrálním nervovém systému – tedy v mozku a míše, na oku, kůži, ledvinách, srdci a plicích – viz. rozdělení diagnostických kriterií.
Ke hlavním klinickým projevům (z nichž některé nejsou řazeny mezi diagnostická kriteria) patří mentální retardace, křeče, kožní léze a nádory různých orgánů, včetně mozku.

1) Kůže

Na kůži je možno nalézt tyto typy změn: hypomelanotické makuly a/nebo kožní léze charakteru „confetti“ , fibrózní plaku + angiofibromy v obličeji, šagrénovou kůži na trupu a netraumatické (= nebyly způsobeny úrazem) fibromy kolem nehtů a v nehtovém lůžku.

Patří mezi hlavní diagnostická kriteria:

  • hypomelanotické makuly
  • fibrózní plaka + angiofibromy v obličeji
  • šagrénová kůže
  • netraumatické fibromy kolem nehtů a v nehtovém lůžku

Patří mezi vedlejší diagnostická kriteria:

  • kožní léze charakteru „confetti“

Hypomelanotické makuly

Hypomelanotické makuly (=depigmentované névy = ložiska s malým množstvím pigmentu, nejedná se o vitiligo), tvoří ložiska oválného tvaru s nepravidelnými okraji. Běžně se vyskytují především na trupu a na končetinách a mohou být patrné již po porodu. U více než jedné poloviny jedinců s TSC jsou hypomelanotické makuly již před druhým rokem života. Ve světle ultrafialové lampy jsou ložiska vidět mnohem zřetelněji. Depigmentované névy je třeba odlišit od vitiliga či od jizvy. Ve vitiligu chybí melanocyty (= kožní buňky neuro-ektodermálního původu, které nesou pigmentové váčky), zatímco v hypomelanotických makulách jsou melanocyty normální, ale melanosomy (=melanozóm je charakteristická organela/součást melanocytu – je to ovoidní váček/tělísko obsahující pigment melanin) jsou redukovány. Hypopigmentované makuly jsou pozorovány také u některých zdravých jedinců bez TSC. Aby byly hypomelanotické makuly diagnostickým kriteriem TSC, musí být nalezeny v počtu 3 a více.

Angiofibrom + fibrózní plaka

Angiofibrom (dříve adenoma sebaceum) je typickou kožní lézí TS. Tyto léze se skládají z červených papul na nose, bradě, tvářích, v lícních oblastech. Objevují se mezi 1.rokem a 5 lety věku. Od 1 roku se rozvíjejí kožní léze u 12 % postižených dětí a od 3 let věku u 40 %. Současně se s angiofibromy představují společné diagnostické kriterium ohraničená ložiska charakteru plochých fibromů, nazývaná fibrosní plaka. Tato ložiska mohou být solitární (= pouze jedno) nebo mnohočetná, jsou většinou lokalizována frontálně (= na čele), ale také v oblasti očních víček, podél hranice vlasů nebo obočí a/nebo ve vlasaté části hlavy.

Šagrénová kůže

Další zvláštní, ale méně častou (vyskytuje se asi u 60% lidí s diagnózou TSC) kožní lézí je šagrénová kůže. Je to nestejnoměrně silná nerovná kůže, šedozelené nebo světle hnědé barvy. Vyskytuje se nejčastěji v ohraničených oblastech lumbosakrálně (=v bederní až křížové oblasti) na zádech a má charakter epidermálního névu.

Fibromy kolem nehtů

Poslední kožní abnormitou jsou fibromy kolem nehtů a/nebo v nehtovém lůžku, jsou spojeny se zhoršenou kvalitou nehtů, jejich třepením, praskáním až destrukcí nehtu. Někdy je takový proces zaměňován za mykotickou infekci (= plíseň).

Další kožní nálezy

Skvrny café au lait se nalézají u 7 až 16 % jedinců, ale nepatří mezi diagnostická kriteria TSC, protože jejich incidence není o mnoho častější než v běžné populaci. Významné procento osob s TSC má ve vlasech šedivé nebo bílé okrsky (peliosis). Jejich nález koresponduje s nálezy hypomelanotických makul na kůži.

2) Centrální nervový systém (CNS)

V mozku je možno nalézt tyto typy změn: kortiko-subkortikální tubery, subependymální noduly (SEN) a/nebo subependymální obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA) a patologické změny myelinizace.

Patří mezi hlavní diagnostická kriteria:

  • kortiko-subkortikální tubery
  • subependymální noduly (SEN)
  • subependymální obrovsko-buněčné astrocytomy (SEGA)

Patří mezi vedlejší diagnostická kriteria:

  • migrační linie

Tubery lokalizované kortiko-subkortikálně (= nacházejí se v oblasti mozkové kůry až po její dolní hranici)

Nejvíce charakteristické jsou rozsáhlé změny v podobě tuberů. Jedná se o solitární (=pouze jedno) nebo o vícečetná tuhá ložiska glioticky změněné tkáně (tkáň s převahou „pomocné tkáně“ centrálního nervového systému = glie), s ústupem a/nebo atypií neuronů různé velikosti, které představují vývojovou – dysplastickou změnu mozkové kůry a přilehlé části podkoří. Podle těchto tuberů bylo onemocnění TSC pojmenováno. Tubery mohou být lokalizovány v kůře a podkoří kterékoliv části mozkových hemisfér. Nejčastější výskyt tuberů je ve frontálních (čelních) lalocích, ale nejvýraznější jsou v parietálních (temenních) oblastech. Z hlediska struktury jsou tubery skleroticky změněné (tuhé) oblasti a nacházejí se v nich atypické obrovské buňky s výrazným nárůstem velikosti ( například balónové gliové buňky). Změny charakteru tvaru a struktury buněk jsou vyjádřeny jak u glie, tak u neuronů. V sousedství obrovských gliových buněk jsou dysplastické (= vývojově změněné) neurony. Pro ně je typické chybné a chudé větvení dendritů (=krátkých výběžků neuronů) a dysmorfické (=abnormálně tvarované) buněčné tělo. Tubery ale nejsou pouze následky poruchy růstu a proliferace (zvětšování/změny tvaru), ale především poruchy migrace (= pohybu zárodečných buněk do místa určení) – v časném embryonálním období dojde k chybnému vycestování zárodečných nervových buněk (spolu se zárodečnými buňkami pro kožní buňky nesoucí pigment – melanocyty) z neurální lišty, což představuje významné změny mozkové tkáně.

Přibližně u poloviny jedinců s TSC se v gliově změněných oblastech (=převládá výskyt podpůrné nervové tkáně – glie) ukládá vápník (kalcium – tvoří se tak kalcifikace). V tuberech, ale také v subependymálních nodulech a subependymálních obrovsko-buněčných astrocytomech (viz. níže) tak vznikají kalcifikace (=útvary z uloženého vápníku mohou být velmi tvrdé, podobné kamínku), které jsou viditelné na rentgenovém snímku lebky nebo při vyšetření hlavy pomocí computerové tomografie (CT). Vlastní tuber ale na CT vyšetření nebývá vidět, nebo je zobrazen jen nedokonale – metodou volby pro zobrazení tuberu (a také dalších změn mozku u TSC) je magnetická resonance (MRI).

Subependymální noduly (SEN)

Subependymální noduly (SEN) jsou mnohočetné malé uzlíky nádorového (hamartomatózního) charakteru, které se nalézají pod ependymem (výstelka komorového systému mozku) ve stěně postranních komor a směrem ke třetí komoře až do oblasti foramen Monroi. V těchto subependymálních nodulech je běžný nález kalcifikací a jejich počet, dle některých autorů, stoupá s věkem. SEN mají v průběhu celého života jen minimální růstovou aktivitu a není popisována jejich malignizace. Při MRI vyšetření se po podání kontrastní látky nesytí nebo jen v náznacích a/nebo po obvodu útvaru.

Subependymální obrovsko-buněčný astrocytom

Obrovskobuněčné subependymální astrocytomy (SEGA) vznikají zejména v prostoru v okolí foramen Monroe (=otvory ve spodině mozkové postranní komory, kudy mozkomíšní mok protéká do III. komory) . Mají benigní (=nezhoubný) charakter a jejich výskyt u TSC je uváděn přibližně od 10 do 15 %. Mohou se pomalu zvětšovat a svým růstem pak uzavřít foramen Monroe a způsobí tak rozvoj hydrocefalu (= hromadění mozkomíšního moku v mozkové komoře/komorách, s rozšířením této komory a tlakem na okolní tkáň mozku) (dále viz. odstavec F2). Jen velmi raritně se mění do podoby maligního (=zhoubného) nádoru. Útvary jsou bohaté na cévy a na MRI vyšetření se po podání kontrastní látky výrazně sytí. Radiologická definice SEGA je tedy pozitivní růstová dynamika (v časovém období mezi jednotlivými vyšetřeními, většinou je velmi pomalá) a významné sycení útvaru po podání kontrastní látky při MRI vyšetření.

Migrační linie

Myelinizace je zredukována v oblastech gliosy a v okolí kortikálních tuberů. Navíc se vyskytují ostrůvky heterotopních buněk v bílé hmotě. Jedná se o buňky, které jsou jinde, než by měly být – jedná se o doklad vývojové chyby z embryonálního období, kdy zárodečné buňky z neurální lišty vycestovaly chybně, sledovaly normální migrační cestu primitivních neuronů mezi neuronálními (zárodečnými) lištami v oblasti komor a oblastí mozkové kůry a do cílového místa nedocestovaly (migrační linie) anebo utvořily chybné struktury (tubery).

3) Oční změny

Nádory v oblasti sítnice – téměř u 50% pacientů jsou nádory v oblasti retiny/sítnice. Obvykle vyrůstají z oblasti očního fundu, mají morušovitý tvar a bývají popisovány jako nodulární hamartomy nebo astrocytární hamartomy nebo astrocytomy. Často je v nádoru přítomna kalcifikace a není neobvyklé, že je nález nádoru je popsán až teprve s rozvojem kalcifikace. Dalšími častými retinálními anomaliemi jsou hyalinní nebo cystické noduly, ale také abnormální pigmentace, přesuny pigmentu, achromatické skvrny na retině.

Patří mezi hlavní diagnostická kriteria: – mnohočetné retinální nodulární hamartomy

Patří mezi vedlejší diagnostická kriteria: – achromatické skvrny na retině

4) Nádory/hamartomy některých orgánů:

Oba geny pro tuberózní sklerózu (TSC1, TSC2) mají charakter tumor-suppressor genů, což znamená, že u diagnózy TSC je vyšší riziko výskytu nádorových procesů. Naštěstí se jedná především o benigní solidní nádory a hamartomy. Nádory mozku, sítnice oka a hamartomatózní změny kůže byly uvedeny již dříve v příslušných odstavcích.
Nádorové procesy u TSC ale mohou zasáhnout také některé vnitřní orgány jako jsou – ledviny, játra, slezina, srdce, plíce, sliznice dutiny ústní a sliznice střev. Změny se mohou objevit také v kostech a na sklovině. Ostatní klinické příznaky TSC, které nemají neurologický charakter, se často objevují později v dětském věku, v dospívání, ale také až v dospělosti. Vše jasně souvisí s jedním z charakteristických rysů célé skupiny neurokutánních syndromů – s věkově vázanou manifestací klinických příznaků. U tuberózní sklerózy platí tato charakteristika samozřejmě také.

Patří mezi hlavní diagnostická kriteria:

  • Rhabdomyomy srdce (CR) – jeden nebo více
  • Angiomyolipomy ledvin (AML)
  • Lymfangioleiomyomatosa plic (LAM)

Patří mezi vedlejší diagnostická kriteria:

  • Hamartomy/angiomyolipomy lokalizované mimo ledviny (především játra, slezina)
  • Mnohočetné cysty ledvin
  • Polypy rekta
  • Kostní cysty
  • Fibromy dásní

Rhabdomyomy srdce (CR)

Rhabdomyomy srdce (CR) jsou prvním klinickým/diagnostickým příznakem TSC a objevují se již prenatálně – od 20.týdne těhotenství. Nález CR je často vázán k době, kdy je prováděn těhotenský ultrazvukový screening. CR jsou benigní nádory bohaté na glykogen, lokalizované především v oblasti přepážky mezi komorami, ale také jinde v oblasti komor a síní srdce. Mohou být různé velikosti a počtu. V případě, že je nalezen pouze jeden CR (solitární CR) nemusí být TSC později prokázána (riziko je cca do 70%). U vícečetných CR (nález 2 a více CR) je pozdější stanovení dg. TSC velmi vysoce pravděpodobné (riziko je cca do 92%). Naopak statistiky z vyšetření TSC pacientů v kterémkoliv věku uvádějí, že CR vyskytují u 50% z nich.

CR mohou být klinicky významné z hemodynamického hlediska (brání průtoku dostatečného množství krve srdcem a způsobují oběhové tlakové změny). Pacienti s výraznými oběhovými obtížemi musejí být operováni – kardiochirurgická operace je provedena většinou v novorozeneckém věku, resp. v časném perinatálním období (jedná se asi o 10% dětí s CR) – u ostatních dětí je plně dostačující konservativní postup = dlouhodobé sledování. V pozdějším období již není kardiochirurgický výkon třeba vzhledem k tomu, že CR mají výraznou tendenci k ústupu. Tento ústup/regres může být rychlý a úplný a již kolem 2.-3.roku věku nemusí být CR echokardiograficky (speciální ultrazvukové vyšetření srdce, ECHO) nalezeny. Dle Jozwiaka a kol. se CR opět mohou zvětšit kolem puberty a po pubertě se opět zmenší. Dlouhodobým problémem (i po vymizení CR) mohou být převodní poruchy – arytmie různé závažnosti až obtíže charakteru WPW syndromu (=onemocnění s arytmií srdce, kolísáním rytmu až rizikem zástavy srdeční činnosti). Opakovaná EKG a případně Holter jsou při dlouhodobém kardiologickém sledování dětí s CR a s CR/TSC nezbytné. Případný WPW syndrom je pak nutné léčit farmakologicky. Také CR reagují dle literatury pozitivně na rapamycin a jeho deriváty, ale této terapie není třeba vzhledem k potřebě akutní kardiochirurgické terapie při oběhové poruše a spontánní redukci nádoru během v průběhu dalších let.

Děti s CR je pro výše uvedený diagnostický význam nutné sledovat již od novorozeneckého věku. Diagnóza TSC je tak stanovena maximálně brzy, stejně tak jsou brzy nalezeny komplikace charakteru epilepsie a pak je možno časně nasadit cílenou antiepileptickou terapii.

Postižení ledvin – angiomyolipomy a/nebo vícečetné cysty (polycystóza) ledvin

Po neurologických příčinách je nejčastějším důvodem morbidity a mortality u TSC právě postižení ledvin, a to především v dospělém věku. Příčinou postižení ledvin u TSC jsou jednak angiomyolipomy (AML) a jednak vícečetné cysty ledvin (polycystóza ledvin). Angiomyolipomy (AML) jsou expansivně se chovající a (většinou) pomalu rostoucí útvary v ledvinném parenchymu, které jsou histologicky hodnoceny jako hamartomy nebo jako benigní nádory a jsou výrazně cévně zásobeny a mohou obsahovat kalcifikaci. Mohou se manifestovat již v předškolním věku, ale jejich růst a klinická závažnost jsou u drtivé většiny pacientů pozorovány až od období časné dospělosti. AML mohou způsobit zhoršení funkce ledvin až jejich selhání, mohou být příčinou různě významného krvácení do ledvin a močových cest. Maligní změna a výskyt např. Grawitzova nádoru je vzácná. Terapie AML je chirurgická, ale také je možná embolizace přívodných cév AML technikou endovaskulární chirurgie a novou kausální terapií se jeví léčba rapamycinem, resp. jeho deriváty (např. everolimem).

Polycystické ledviny se u jedinců s TSC objevují a bývají vyjádřením vztahu mezi genem APKD1 a genem pro TSC2 na chromosomu 16 a jsou tedy častější u TSC typ2. U některých jedinců může dojít k rychlému zhoršování funkce ledvin až do stavu selhání, což může vyžadovat hemodialýzu nebo až léčbu transplantací ledvin.

Postižení plic – lymfangiomyomatosa plic (LAM)

Mezi onemocnění plic u TSC patří plicní lymfangiomyomatosa. Je to pomalu progresivní a převážně smrtelné onemocnění. Nacházíme je téměř výhradně u žen s TSC typ 2 v období 3. až 4.decenia, jedná se tedy o TSC komplikaci dospělého věku. Z tohoto důvodu se u dospělých žen s TSC (resp. TSC2) doporučuje provést screeningové CT vyšetření hrudníku s vysokým rozlišením. TSC pacienti mohou mít také plicní onemocnění s multifokální mikronodulání hyperplasií pneumocytů a plicní nádor z jasných buněk. Obě tyto benigní jednotky se nalézají při radiologickém vyšetření. Terapie LAM je náročná a převažuje chirurgické řešení – včetně transplantace. Novou kausální terapií se jeví léčba rapamycinem, resp. jeho deriváty (např. everolimem). V pracích prof.Henske byly prokázány velmi blízké vztahy výskytu AML a LAM, proto jsou v případě společného výskytu tyto změny považovány za jedno diagnostické kriterium.

Hyperplasie dásní (gingivy) a změny skloviny

U pacientů s TSC vznikají fibromy gingivy (sliznice dásní) a otvůrky a prohlubně v zubech. Sklovina je málo kvalitní.

Polyposa střevní

Také polypy sliznice tlustého střeva se vyskytují až v dospívání a především v dospělém věku – je zde riziko malignizace.

D) Vyšetřovací metody

1) Zobrazovací vyšetření

a) Sonografie = ultrazvuk: Vyšetření, které nemá nežádoucí účinky. – Je přesnou a dobře dostupnou vyšetřovací metodou měkkých tkání (= kůže, podkoží, sliznice, svaly) a vnitřních orgánů (= játra, ledviny, slezina, ale také dutiny břišní jako takové) a srdce (echokardiografie). – Ultrazvuk se velmi často používá při vyšetření mozku u kojenců a malých batolat s otevřenou velkou fontanelou (= blanité místo mezi kostmi lebními, postupně se uzavírá, uzavřeno do 18.měsíce věku) jako přesné vyšetření bez nežádoucích účinků a bez potřeby celkové anestezie u neklidných pacientů. – Ultrazvuk lze použít k vyšetření velkých cév a ke zhodnocení jejich průtoků.

b) Rentgenové (RTG) vyšetření: Klasické rentgenové vyšetření se používá především pro zobrazení kostí, kalcifikací (usazené vápenaté soli v různých tkáních), k zobrazení srdce a plic. – Pro TSC jsou například diagnosticky významné cysty/dutinky v kostech článků prstů horních končetin u jedinců v období dospívání a dospělosti (před pubertou nejsou tyto dutiny patrné). – Kalcifikace se u TSC vyskytují v mozku, oku (zde RTG nepoužíváme), v orgánech (játra, ledviny). – Zobrazení plic a srdce často používané vyšetření, které informuje o tvaru srdce (zvětšení srdce, jeho abnormální tvar), strukturálních i funkčních změnách plic (snížená vzdušnost, zánět, nádorový proces).

c) CT vyšetření: Je speciální rentgenové vyšetření zpracované počítačem ve formě řezů vedených vyšetřovanou oblastí různými (3) rovinami. – CT vyšetření mozku ukazuje základní anatomii mozku a je výborným nástrojem na zobrazení kalcifikací a/nebo krvácení do mozku. U TSC jsou kalcifikace v mozku nalézány v SEN, SEGA i tuberech. CT nedokáže zobrazit migrační linie ani tuber bez kalcifikace. – CT vyšetření plic je metodou volby a používá se častěji než MRI, v případě TSC u plicního postižení charakteru LAM. – CT vyšetření břišních orgánů (ledvin, jater, oblasti střev) je také častější než MRI.

d) MRI vyšetření: Je v současné době metodou volby pro vyšetření mozku, míchy a některých orgánů, včetně srdce a plic. U TSC je MRI vyšetření metodou volby, ale v některých případech je kombinace s CT (kalcifikace) výhodná a obě metody se doplňují. – MRI je nejsnadnější cestou k potvrzení diagnosy TSC. Alespoň jednu mozkovou lézi, lokalizovanou v oblasti mozkových hemisfér, lze zobrazit u 90 % osob s TSC (kortikální tubery, SEN, SEGA, lineární migrační linie bílé hmoty). Léze mozku v oblasti mozkového kmene, prodloužené míchy a mozečku (pod tentoriem = pod tuhou blanitou přepážkou oddělující mozkové hemisféry velkého mozku od struktur zadní jámy lební) jsou u méně než 2 % pacientů. – Na MRI mozku lze na sekvenci FLAIR (fluid attenuated inversion recovery – s potlačením signálu mozkomíšního moku) lokalizovat i menší tubery. – MRI vyšetření mozku s podáním kontrastní látky – gadolinia – může být nápomocné pro odlišení SEGA od SEN, protože SEGA se po podání kontrastu sytí a SEN nikoliv. – MRI vyšetření se zvláště uplatní při určení lokalizace dysplastických změn (=ložisek vývojově abnormálně vytvořené tkáně kůry a podkoří) v okolí některého tuberu, které jsou podle našich zkušeností místy, odkud vycházejí epileptické záchvaty.

2) Elektrofysiologická vyšetření

a) Elektroencefalografie = EEG: Elektroencefalografie je vyšetřením zásadního významu pro jednu z hlavních komplikací TSC – pro epilepsii – kde je patologickým nálezem nález epileptiformních grafoelementů (hrotů, ostrých vln, komplexů hrot-pomalá vlna). – Dlouhodobý EEG záznam v kombinaci s video-záznamem tvoří metodu video-EEG vyšetření/monitorace, které pomůže objasnit charakter některých epileptických záchvatů, odliší stavy epileptického charakteru od stavů, které epileptický charakter nemají.

b) Evokované potenciály: Pomocí těchto vyšetření lze zhodnotit kvalitu funkce některých drah centrálního nervového systému a tím také struktur, kterými tyto dráhy vedou. Pro TSC jsou nejdůležitější zrakové evokované potenciály (f-VEP, p-VEP) a elektroretinografie (f-ERG). Tato vyšetření jsou druhou možností jak hodnotit možný negativní vliv terapie vigabatrinem (Sabril tbl) na sítnici a kvalitu zorného pole. První – hlavní metodou je vyšetření perimetru (vyšetření rozsahu zorného pole) a kvality zraku – to ale u dětí do cca 9-10 let věku a u dětí mentálně retardovaných nelze.

3) Molekulárně genetické vyšetření TSC

Diagnosu TSC potvrdí molekulárně genetická vyšetření mutací genu TSC1 a TSC2. Jsou dostupná od roku 2002. DNA analýza je zaměřená na stanovení mutace, která je zodpovědná za rozvoj TSC, určí typ TSC. Po nalezení mutace v TSC1 nebo TSC2 genu jsou vyšetřeni rodiče pacienta a je tak určeno, zda se jedná o familiární výskyt nebo o novou mutaci (= sporadický výskyt). Tím se výrazně zlepšují možnosti genetického poradenství. V případě, že je ve vyšetřované rodině nalezena TSC1/TSC2 mutace, je možné provést prenatální diagnostiku TSC, případně i preimplantační genetickou diagnostiku. Nepoužívá se však rutinně. Ale také genetická diagnostika TSC má určitá omezení ve smyslu falešně negativních nálezů, které se (dle některých údajů) vyskytují u 15 až 20 % vyšetření.
Dvě třetiny případů TSC je sporadických a navíc část případů TSC může vzniknout na základě mozaiky, která nebývá prokazatelná při „běžném“ vyšetření DNA z leukocytů (= bílé krvinky).

TSC1 i TSC2 jsou autozomálně dominantně (AD) dědičné, tedy s 50% rizikem přenosu do další generace. V případě, že jeden z rodičů má dg. TSC, je riziko pro jejich potomka 1:1 . Rodič s dg.TSC, který má jen minimální klinickou manifestaci onemocnění a případně se cítí zcela zdráv, může mít děti s plně vyjádřenou a klinicky velmi závažně vyjádřenou diagnosou TSC. Na tuto skutečnost je třeba pamatovat při genetickém poradenství. Pečlivé klinické vyšetření (i bezpříznakových) rodičů je proto velmi důležité.

E) Další klinické nálezy

1) Mentální retardace a autismus: Stupeň mentální retardace výrazně kolísá. Významný je vývoj autistických rysů a autismu.
Přibližně jedna třetina pacientů má normální inteligenci, na druhou stranu jedna třetina je na úrovni těžké mentální retardace. Jedinci s normálními intelektuálními schopnostmi mají sice normální distribuci IQ, ale ta je (dle některých studií) lehce nižší než u jejich sourozenců bez postižení.
Při vývoji řeči se navíc zpomaluje expresivní i percepční složka. Není pevný vztah mezi inteligencí a počtem tuberů a mentální retardací a časným začátkem křečí. K tomu se připojuje vyšší prevalence vývojových problémů, psychiatrická onemocnění, poruchy učení a specifické neuro-psychologické deficity. Vzhledem k rizikům regrese vývoje a kognitivních funkcí u TS se doporučuje u dětí s TS provést neuropsychologické vyšetření na počátku školní docházky, a potom dle potřeby v průběhu školní docházky.

2) Epilepsie: Nejčastěji se vyskytující obtíží jsou u pacientů s TSC epileptické záchvaty. Můžeme pozorovat téměř všechny typy epileptických záchvatů. V kojeneckém období převládají parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací, ale často se také objevují infantilní spasmy. Později je významný podíl generalizovaných epileptických záchvatů se sekundární generalizací. Epileptické záchvaty se mohou objevit již v prvním týdnu života v podobě novorozeneckých křečí. Při časnějším začátku epileptických záchvatů je pravděpodobnější, že dítě bude mentálně retardované. Předpokládá se přítomnost epileptogenních faktorů, které usnadňují časný začátek křečí a postupně poškodí a omezí normální vývoj CNS. Ve vzorcích z kortikálních tuberů byly nalezeny abnormality glutamát-ergní a GABA-ergní receptorové podjednotky, současně je abnormální glutamát-ergní transport v astrocytech. Studie neurofysiologické aktivity kortikálních tuberů během epileptochirurgických výkonů zaznamenaly v oblasti kortikálních tuberů elektrické ticho. Jiné studie nalezly hojnou epileptiformní aktivitu spojenou s tubery nebo s oblastmi kolem tuberů. Závažnost epilepsie u jednotlivých pacientů s TSC t.č. neumíme předem předpovědět.

Infantilní spasmy (IS): IS jsou věkově vázané epileptické záchvaty, které se vyskytují především ve 4-7 měsících věku a u TSC jsou časté. Při léčbě IS vyskytujících se u TSC i bez ní je lékem volby vigabatrin (Sabril tbl, VGB). Podává se (dle doporučení různých pracovišť) v dávce 100-150mg/kg/den.

3) Autismus: Autismus nebo pervasivní vývojové poruchy jsou významným rysem TSC. Klinický obraz autismu je u 30 % pacientů a dalších téměř 15 % splňuje kriteria pro pervasivní vývojovou chorobu. V prvních studiích, zaměřených na pacienty s TSC, byla incidence nemocí autistického spektra dokonce ještě vyšší. Spojení autismu a TSC se vysvětluje výskytem tuberů v temporálním laloku, případně tuberů temporálního laloku se současnou epileptiformní aktivitou a infantilní spasmy s časným začátkem a dlouhým trváním.

4) Nitrolební nádory: Manifestace klinických obtíží je u intrakraniálních nádorů pacientů s TSC málo častá. Třebaže subependymální noduly (SEN) jsou svým charakterem formálně řazeny mezi nádory/hamartomy, obvykle nerostou a nezvyšují nitrolební tlak. Nádory, které jsou lokalizovány v sousedství foramen Monroe a vyrůstají z jedné ze stěn postranních komor nebo z přední části třetí komory jsou z hlediska růstu vyjímkou. Histologicky se jedná o obrovskobuněčné astrocytomy (SEGA) (SEN a SEGA také viz. výše) a svým růstem mohou uzavřít průtok moku přes foramen Monroe a způsobit rozvoj hydrocefalu.

Obvyklé příznaky, ukazující na přítomnost expansivních procesů mozku jsou bolesti hlavy, zvracení a porucha zraku. Městnání na očním pozadí je běžné. Příležitostně se rozvíjejí známky lateralizace neurologického nálezu (například hemiparesa).

5) Další lokalizace nádorových procesů: Nádorového-hamartomatózního charakteru jsou také procesy v ledvinách (AML), játrech (AML), v srdci (CR), na sítnici a v plicích (LAM).

6) Příčina úmrtí u TSC: Nejčastějšími příčinam úmrtí je u TSC epileptický status, onemocnění/selhání ledvin při angiomyolipomu (AML) a/nebo polycystóze ledvin, nádory mozku s následným rozvojem hydrocefalu a plicní lymphangioleiomyomatosa (LAM).

F) Léčba

Terapie je u TSC převážně symptomatická a řeší klinické obtíže, které se v rámci základní dg. během života objeví. Vzhledem k tomu, že TSC (stejně jako ostatní neurokutánní syndromy) má věkově vázanou manifestaci příznaků a v určitém věku se tedy manifestují určité diagnostické příznaky a určité klinické obtíže, jsou často také terapeutické potřeby a postupy ohraničeny/limitovány určitým věkem.

Přesto je TSC prvním onemocněním ze skupiny neurokutánních syndromů, kde byla nalezena možnost kausální terapie – od 90.let 20.století je zkoumán vliv rapamycinu na kinasu m-TOR, která má významné místo v metabolické cestě TSC1 i TSC2 a částečně možná i pro další neurokutánní syndromy (např. NF1). Analogy rapamycinu (např. everolimus), které mají proti původnímu léku méně nežádoucích účinků se nyní začínají užívat k ovlivnění SEGA, angiomyolipomů (AML) ledvin a je zvažován jejich efekt na angiofibromy, ale dokonce také na poruchy chování a epilepsii. Všechny tyto terapeutické rozvahy jsou ale buď těsně po klinických zkouškách (SEGA) nebo klinické zkoušky různého stadia právě probíhají (např. AML). Zavedení těchto preparátů do běžné klinické praxe a získání zkušeností s jejich užitím bude vyžadovat ještě určitý časový prostor.

1) Epilepsie u TSC: (také viz. výše E2)Epileptické záchvaty se léčí symptomaticky antiepileptiky. Lékem volby je u dětí (ale také u dospělých) s diagnosou TSC a epilepsií vigabatrin (Sabril tbl, VGB). Tento lék je lékem volby také u dětí s infantilními spasmy – při TSC nebo bez této diagnosy. Určitou nevýhodou terapie VGB je jeho toxický účinek na retinu a riziko rozvoje poruchy zorného pole. U pacientů s TSC a epilepsií většinou monoterapie nestačí a antiepileptika je pak třeba kombinovat – základem terapie pak bývá VGB a k němu je doplněno další antiepileptikum (dvojkombinace – často s valproátem), případně dvě antiepileptika – ani trojkombinace antiepiletik nebývá u TSC vzácná.
U vybraných pacientů s refrakterní epilepsií existuje možnost neurochirurgické terapie s resekcí jednotlivých kortikálních epileptogenních tuberů. Lze tak dosáhnout významného omezení frekvence křečí.

Ve vztahu TSC a očkování je významná otázka, zda očkování proti pertussi vyvolává u jedinců s diagnosou TS rozvoj infantilních spasmů. Bleskové křeče se totiž mohou objevit u dětí s TSC i za méně než 24 hodin po tomto očkování. Z tohoto důvodu je nutné neprovádět očkování proti pertussi s klasickou buněčnou vakcinou, ale je třeba podat acelulární vakcinu.

2) Hydrocefalus: Operace nádorů v oblasti mozkových komor je vyhrazena pro pacienty, u kterých vznikl uzávěr mokových cest a následně hydrocefalus (= hromadění mozkomíšního moku v komorovém systému mozku – zde se jedná o postranní komory). Dle výsledků dlouhodobého sledování pacientů, u kterých nebyl zbytek nádoru léčen radioterapií, není užití radioterapie jako doplňku chirugického výkonu přínosné. Jako alternativní cesta neurochirurgického výkonu při řešení SEGA je použití rapamycinu nebo jeho derivátu (everolimu). Indikaci této terapie je nutné provést ještě před rozvojem hydrocefalu, resp. jeho akutní dekompenzací.

V případě dekompenzace hydrocefalu je indikována zkratová neurochirurgická operace. Předmětem diskuse je také otázka, jestli pacienti s TSC mají mít pravidelně zobrazení mozku k detekci růstu SEGA, případně v jaké časové frekvenci. Zatím je dodržována frekvence MRI vyšetření jednou za 2 roky v případě nálezu SEGA a jednou za 3 roky u pacienta s TSC bez předchozího průkazu SEGA.

V každém případě je nutné pravidelné neurologické vyšetření. U pacientů s TSC je třeba celoživotní sledování s cílem časného záchytu možných život ohrožujících změn a jejich symptomatické terapie.

Doslov

Vážení rodiče, vážení přátelé se zájmem o diagnózu TSC. Toto je první varianta materiálu, který shrnuje současné znalosti o tuberózní skleróze (TSC), tedy o TSC1 a TSC2. Celý text byl napsán s cílem, aby byl srozumitelný široké veřejnosti – laikům i profesionálům, nemocným, rodičům i jejich přátelům. Snažil jsem se vyhnout nesrozumitelným termínu, případně je ihned (v závorkách) stručně vysvětlit. Text se bude nejspíše průběžně měnit podle aktuálního stavu znalostí dané problematiky a bude postupně doplněn také obrazovým materiálem.

Lidské znalosti světa kolem nás se každým okamžikem rozšiřují – a platí to také o medicíně a tuberózní skleróze. Pokusme se tedy k těmto znalostem přispět každý svým dílem.
Na Vás z rodin pacientů s TSC je, abyste předali své zkušenosti rodinám zatím nezkušeným, aby jejich složitá cesta byla co nejklidnější a nejúspěšnější a aby mohli doprovázet své nemocné po co nejjistějších cestách. Poraďte jim, jak mají postupovat z hlediska sociálních a právních možností, co mají udělat, aby rodiny jejich rodiny vydržely pohromadě.
Podporujme všichni vědu a pokrok, protože to je ta hlavní zbraň proti nemocem, bolesti, smutku a samotě. Podpořme, aby studium medicíny opět lákalo ty nejlepší středoškoláky. Podpořme mladé profesionály, aby se chtěli tématem tuberózní sklerózy zabývat a upozorněme ty staré, že mají své zkušenosti sepsat, aby ti mladí měli z čeho vycházet. Pokusme se zajistit co nejlepší podmínky pro nemocné, jejich rodiny i pro ty, kteří se o ně starají.

V tom vidím význam rodičovských organizací obecně. V tom vidím význam organizace, která sdružuje nemocné s TSC a jejich rodiny s profesionály, v tom vidím význam Sdružení pro tuberózní sklerózu (STSC).

Praha 4.11.2013 MUDr.Bořivoj Petrák,CSc.

Napsat komentář